既然身体有自我调节机制，为什么慢性炎症还会失控，导致免疫细胞持续激活和 ROS 过度产生，最终造成损伤？ 答案并非简单的“免疫系统失效”，而是慢性炎症的本质就是自我控制机制的失调和复杂反馈环路的失衡。
要理解这个问题，我们需要从正常炎症反应的自我控制机制，以及这些机制在慢性炎症中如何失效或被“劫持”开始：
一、 正常 (急性) 炎症的自我控制机制 (Resolution of Inflammation):
在健康的急性炎症反应中，身体具备强大的自我控制机制，确保炎症反应在清除病原、修复损伤后及时终止，恢复组织稳态。 这些机制包括：
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去除炎症刺激 (Stimulus Removal): 最根本的控制机制是消除引发炎症的初始刺激。 例如：
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免疫系统清除感染病原体。
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身体代谢或排出毒素。
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组织损伤得到修复。
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当刺激被消除，炎症的“发动机”就失去了动力。
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主动终止信号 (Termination Signals): 炎症反应本身会产生主动终止信号，抑制炎症的进一步发展和促进消退。 例如：
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抗炎介质释放: 巨噬细胞、肥大细胞等免疫细胞，以及内皮细胞、成纤维细胞等非免疫细胞，会分泌抗炎介质，例如：
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脂氧素 (Lipoxins), 分解素 (Resolvins), 保护素 (Protectins), 马利辛 (Maresins): 这些是花生四烯酸和 Omega-3 脂肪酸的代谢产物，具有强大的抗炎和促消退作用，可以抑制中性粒细胞浸润、促进巨噬细胞吞噬凋亡细胞、促进组织修复。
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转化生长因子-β (TGF-β), 白细胞介素-10 (IL-10): 这些细胞因子具有免疫抑制和抗炎作用，可以抑制促炎细胞因子的产生，抑制免疫细胞的激活。
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糖皮质激素 (Glucocorticoids): 肾上腺皮质分泌的糖皮质激素，例如皮质醇，是内源性抗炎激素，可以抑制炎症反应的多个环节。
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负反馈调节环路 (Negative Feedback Loops): 炎症反应会激活负反馈环路，限制炎症的过度发展。 例如：
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受体脱敏 (Receptor Desensitization): 长期暴露于炎症介质，免疫细胞上的受体可能发生脱敏，降低对炎症信号的反应性。
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程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达上调: 炎症刺激可以诱导免疫细胞表达 PD-L1，PD-L1 与 T 细胞上的 PD-1 结合，可以抑制 T 细胞的活性，限制炎症反应。
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调节性 T 细胞 (Tregs) 激活: 炎症微环境可以促进调节性 T 细胞 (Tregs) 的激活和扩增，Tregs 可以分泌抑制性细胞因子 (例如 IL-10, TGF-β)，抑制效应 T 细胞和炎症反应。
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清除凋亡细胞和碎片 (Efferocytosis): 炎症反应结束后，需要及时清除凋亡的免疫细胞、受损细胞和细胞碎片，防止继发炎症和组织坏死。 巨噬细胞等吞噬细胞发挥关键作用，通过吞噬作用清除凋亡细胞和碎片。 Efferocytosis 过程本身也会释放抗炎信号，促进炎症消退。
二、 慢性炎症中自我控制机制的失调和失效:
在慢性炎症中，上述自我控制机制往往失效、不足或被“劫持”，导致炎症反应持续存在，甚至恶化，形成恶性循环。 主要原因包括：
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持续存在的炎症刺激 (Persistent Stimulus): 慢性炎症最根本的原因往往是炎症刺激无法被有效清除，或持续存在。 例如：
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慢性感染: 某些病原体 (例如病毒、细菌、真菌) 感染后，难以被彻底清除，导致持续的免疫激活和炎症反应。 例如慢性病毒感染、慢性细菌感染 (如结核病)。
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自身免疫: 免疫系统错误地攻击自身组织，将自身成分视为抗原，导致持续的自身免疫反应和炎症。 例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。
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代谢紊乱: 例如肥胖、胰岛素抵抗、高脂血症等代谢紊乱，可以持续激活炎症通路，例如 TLR4 通路、NLRP3 炎症体，导致慢性低度炎症。
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环境因素: 长期暴露于空气污染、化学污染物、吸烟等环境因素，可以持续刺激免疫系统，诱发慢性炎症。
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衰老: 随着年龄增长，免疫系统功能逐渐下降 (免疫衰老)，清除损伤和病原的能力减弱，更容易发生慢性炎症 (炎症衰老, Inflammaging)。
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抗炎和促消退机制不足或受损 (Impaired Resolution Mechanisms): 慢性炎症也与抗炎和促消退机制的不足或受损有关。 例如：
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脂氧素、分解素等抗炎介质生成不足: 可能与酶活性下降、底物不足 (例如 Omega-3 脂肪酸缺乏) 等因素有关。
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TGF-β, IL-10 等抑制性细胞因子信号通路障碍: 可能与受体功能异常、信号转导通路阻断等因素有关。
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调节性 T 细胞 (Tregs) 功能障碍: Tregs 的数量或功能异常，导致免疫抑制能力下降。
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Efferocytosis 受损: 巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力下降，导致凋亡细胞和碎片堆积，进一步释放炎症介质。
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促炎正反馈环路被激活和放大 (Amplified Pro-inflammatory Feedback Loops): 在慢性炎症中，促炎正反馈环路被激活和放大，进一步加剧炎症反应，形成恶性循环。 例如：
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ROS 自身促进炎症: ROS 不仅是炎症的产物，也是重要的炎症信号分子。 ROS 可以激活 NF-κB, MAPK, NLRP3 炎症体等炎症通路，进一步促进促炎细胞因子的释放，形成 ROS → 炎症 → ROS 的正反馈环路。
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炎症因子自身促进炎症: 一些促炎细胞因子 (例如 TNF-α, IL-1β) 不仅具有促炎作用，还可以诱导自身产生，形成 细胞因子 → 炎症 → 细胞因子 的正反馈环路。
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组织损伤释放 DAMPs 进一步激活炎症: 慢性炎症导致的持续组织损伤，会释放损伤相关分子模式 (DAMPs)，DAMPs 可以激活免疫细胞上的模式识别受体 (PRRs)，例如 TLRs, NLRs，进一步激活炎症反应，形成 组织损伤 → DAMPs → 炎症 → 组织损伤 的恶性循环。
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炎症微环境改变免疫细胞表型: 慢性炎症微环境可以改变免疫细胞的表型，例如将巨噬细胞极化为促炎的 M1 型，抑制抗炎的 M2 型，进一步加剧炎症。
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总结:
慢性炎症不是简单的“免疫系统失控”，而是复杂的免疫失调和稳态破坏。 自我控制机制并没有完全失效，而是在持续的炎症刺激、抗炎机制不足、以及促炎正反馈环路的共同作用下，被“压制”或“劫持”了。
具体到 ROS 过度产生和组织损伤：
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免疫细胞持续激活: 慢性炎症导致免疫细胞 (例如巨噬细胞、中性粒细胞) 长期处于激活状态，它们为了执行免疫功能 (例如杀灭病原、清除碎片)，会持续产生 ROS。
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抗氧化系统不堪重负: 长期高水平的 ROS 产生，会逐渐超出抗氧化系统的清除能力。 而且，慢性炎症本身也可能损害抗氧化系统的功能，例如炎症因子可以抑制某些抗氧化酶的活性。
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氧化应激和组织损伤: 当 ROS 产生超过清除能力，就会导致氧化应激，氧化应激会损伤细胞成分 (DNA, 蛋白质, 脂质)，诱导细胞凋亡、坏死，最终造成组织损伤。 损伤的组织又会释放 DAMPs，进一步激活炎症，形成恶性循环。
为什么不会 “自我控制” 到完全停止？
因为在慢性炎症中，炎症刺激持续存在，抗炎力量不足以完全抵消促炎力量，而促炎反馈环路又不断放大炎症信号。 就像一个失衡的天平，促炎的一端越来越重，抗炎的一端越来越轻，导致炎症反应无法自行终止，反而越演越烈。
理解慢性炎症的失控机制，对于开发有效的治疗策略至关重要。 治疗慢性炎症需要：
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寻找和消除根本的炎症刺激 (如果可能)。
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增强抗炎和促消退机制 (例如，通过药物或生活方式干预，促进脂氧素、分解素等抗炎介质的生成，增强 Tregs 功能)。
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阻断促炎正反馈环路 (例如，抑制 ROS 产生，抑制促炎细胞因子活性，阻断 DAMPs 信号)。
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保护组织免受氧化损伤 (例如，使用抗氧化剂，但需谨慎，避免过度干预氧化还原平衡)。
慢性炎症是一个复杂且棘手的健康问题，需要更深入的科学研究和更有效的治疗方法。